补体系统
补体系统介绍
Section titled “补体系统介绍”补体是一组存在于新鲜血清和动物体细胞表面的蛋白质系统，广泛参与各种免疫反应，具有调理吞噬、溶解细胞、介导炎症、调节免疫应答和清除免疫复合物等生物学功能。一般情况下大多数成分只在激活后存在生物学活性。
补体系统包括大于40种蛋白质，依据其生物学功能可以分为补体固有成分、补体调节蛋白、补体受体三部分。
补体系统组成
Section titled “补体系统组成”- 补体固有成分: 指存在于体液中参与补体激活的蛋白质
- 经典途径: C1q, C1r, C1s, C2, C4
- 旁路途径: Factor B, Factor D, Properdin
- 凝集素途径: MBL, MASP-1, MASP-2
- 共同成分: C3, C5, C6, C7, C8, C9
- 补体调节蛋白: 存在于血浆和细胞膜表面，调节补体激活过程中关键酶以控制补体活化强度和范围的蛋白分子
- 补体调节因子H、因子I
- C4结合蛋白 (C4BP)
- C1 抑制物 (C1-INH)
- 膜辅蛋白 (MCP)
- 膜反应性溶血抑制物 (MIRL)
- 补体受体: 存在于各种细胞表面，与补体激活后产生的活性成分结合，介导多种生物学效应的受体蛋白
- CR1~CR5, C3aR, C2aR, C4aR
- 肝细胞、单核巨噬细胞、角质形成细胞、内皮细胞、肠道上皮细胞和肾小球细胞等均可合成补体成分。
- 肝细胞、巨噬细胞是补体的主要产生细胞。
- 内源性补体成分以C加数字命名。C1~C9表示补体系统中依次被发现的9种主要成分
- 替代途径成分以字母命名，如因子B、因子D
- 补体调节蛋白依据其功能命名，如C1INH，C4BP
- 补体受体以CR加数字命名，如CR1~CR5
- 裂解产物在原有成分后加a或b表示，如C3a、C3b
- 灭活产物在原有成分前加i表示，如iC3b
补体系统激活
Section titled “补体系统激活”补体激活三大主要通路
- 经典途径 (Classical Pathway)
- 旁路途径 (Alternative Pathway)
- 凝集素途径 (Lectin Pathway)
末端通路 (Terminal Pathway): 形成攻膜复合物 (MAC)的过程，是三条途径的共同终点。
酶原 (Zymogen): 补体成分在分泌后大多以酶原形式存在，需经特定酶切割后才能活化发挥功能。
- 酶原在经切割后往往产生两个片段，分子量较大的具有酶活性，分子量较小的片段通常具有促炎活性。
经典途径主要由抗原-抗体复合物激活，结合抗原的IgG或IgM通过其Fc段与C1q结合，顺序活化C1r、C1s、C4、C2、C3，形成C3转化酶 (C4b2a)和C5转化酶 (C4b2a3b)的级联酶促反应。
参与成分: IC、C1q、C1r、C1s、C2、C4、C3、C5、C6、C7、C8、C9 活化顺序: C1q → C1r → C1s → C4 → C2 → C3 → C5 → C6 → C7 → C8 → C9
- 识别阶段/激活物: 抗原-抗体复合物或免疫复合物 (IC)，C1可结合到IgM的段上，或者结合到IgG1~3的段上。
- 激活条件:
- 每一个C1分子须与两个以上抗体分子的Fc段结合。因此IgG至少需要两个分子，而IgM只需一个分子，因为其为五聚体，具有多个Fc段。
- 只有结合抗原或细胞的抗体的Fc段才能与C1q结合。
- 补体结合实验: 补体只能被结合抗原的抗体激活，这一特点可用于检测血清中是否存在特异性抗体。
- IgM活化补体的能力最强
- 激活条件:
- 激活阶段: C3转化酶(C4b2a)、C5转化酶 (C4b2a3b)的形成。
- C1s裂解C4生成C4a和C4b，C4b结合到病原体表面。
- C1s裂解C2生成C2a和C2b，C2a与C4b结合形成C3转化酶 (C4b2a)。
- C3转化酶裂解C3生成C3a和C3b，C3b可与C3转化酶结合形成C5转化酶 (C4b2a3b)，也可以单独结合到病原体表面。
- 效应阶段: C5转化酶将C5裂解为C5a和C5b，C5b结合到靶细胞表面后依次与C6、C7、C8、C9 (12~15个单体)结合形成攻膜复合物 (MAC)，引起靶细胞膜的穿孔和细胞溶解。
- MAC的效应:
- 细胞表面: 直接溶解靶细胞
- 血清中: 可作为SC5b-7、SC5b-8、SC5b-9复合物被检测出
- MAC的效应:
旁路途径可被病原体表面的某些成分(LPS、酵母多糖、葡聚糖等)直接激活，无需抗体参与。其激活过程包括C3的自发水解、因子B、因子D和Properdin的参与，最终形成C3转化酶 (C3bBb)和C5转化酶 (C3bBb3b)。
参与成分: 因子B、因子D、Properdin、C3、C5、C6、C7、C8、C9 活化顺序: C3 → 因子B → 因子D → Properdin
- 起始阶段:
- C3在血清中可发生自发水解，形成C3b。
- C3b结合到病原体表面后，结合因子B，形成C3bBb复合物 (C3转化酶)。
- 激活阶段:
- C3转化酶 (C3bBb)裂解更多的C3生成C3a和C3b，C3b继续结合到病原体表面，形成更多的C3转化酶，形成正反馈循环。
- 部分C3b与C3转化酶结合形成C5转化酶 (C3bnBb)。
- 效应阶段:
- C5转化酶将C5裂解为C5a和C5b，C5b后续形成攻膜复合物 (MAC)，引起靶细胞溶解。
凝集素途径由甘露糖结合凝集素 (MBL)或其他凝集素识别病原体表面的特定糖类结构后激活。MBL结合到病原体表面后，激活MASP-1和MASP-2，进而裂解C4和C2，形成C3转化酶 (C4b2a)和C5转化酶 (C4b2a3b)。
参与成分: MBL、MASP-1、MASP-2、C4、C2、C3、C5、C6、C7、C8、C9 活化顺序: MBL → MASP-1/MASP-2 → C4 → C2 → C3 → C5 → C6 → C7 → C8 → C9
- MBL的成分和经典途径中的C1q类似，均为识别分子;MASP-2类似于C1s，是酶活化分子。
- 激活过程与经典途径/旁路途径类似，最终形成攻膜复合物 (MAC)，引起靶细胞溶解。
| 经典途径 | 旁路途径 | 凝集素途径 | |
|---|---|---|---|
| 激活物 | 抗原-抗体复合物 | 病原体表面多种成分 | 病原体表面糖类残基 |
| 识别分子 | C1q | C3b | MBL |
| C3转化酶 | C4b2a | C3bBb | C4b2a |
| C5转化酶 | C4b2a3b | C3bnBb | C4b2a3b |
| 参与免疫的类型 | 获得性免疫 | 先天性免疫 | 先天性免疫 |
补体系统的生物学功能
Section titled “补体系统的生物学功能”- 调理吞噬作用: C3b、iC3b和C4b作为调理因子，非特异性地结合到病原体表面，增强巨噬细胞和中性粒细胞对病原体的吞噬作用。
- 细胞毒性作用: 攻膜复合物 (MAC)在靶细胞膜上形成孔洞，导致细胞内容物外泄，引起靶细胞溶解。
- 介导炎症反应: C3a、C4a和C5a作为炎症介质，促进血管扩张、增加血管通透性，吸引中性粒细胞和单核细胞到炎症部位，增强炎症反应。
- 清除免疫复合物: 补体系统通过结合免疫复合物，促进其溶解和在肝脏和脾脏中的清除，防止免疫复合物在组织中沉积引起损伤。
- 调节免疫反应:
- 辅助APC呈递抗原
- 促进B细胞增生和分化
- 通过CR1促进ADCC
补体系统的调节
Section titled “补体系统的调节”补体系统具有极大的潜在破坏性，正常机体内存在多种补体的调节机制，以防止补体对自身组织的损伤。
- 自我灭活机制: 补体成分在体内具有较短的半衰期，未被激活的补体成分会自发失活。
- 裂解成分C3b、C4b、C5b
- C3转化酶 (C4b2a, C3bBb)和C5转化酶 (C4b2a3b, C3bnBb)
- 补体调节蛋白: 多种补体调节蛋白通过不同机制抑制补体的过度激活。
- C1抑制物 (C1-INH): 结合并抑制C1r和C1s的活性，阻止经典途径的激活。
- C4结合蛋白 (C4BP): 结合于C4b，阻止C2a与C4b结合。
- 因子H: 移除C3转化酶中Bb部分，抑制旁路途径的正反馈循环，还可以提高因子I的活性。
- 因子I: 灭活C3b和C4b。
- DAF (Decay Accelerating Factor): 结合于C4b和C2a，阻止C3转化酶的形成，还可以竞争性结合于C3b，阻止旁路途径C3转化酶的形成。
- MAC调节机制
- MIRL (CD59): 干扰C5b6复合物与C7、C8的结合，阻止MAC的形成。
- HRF (Human Restriction Factor): 防止C8和C9在细胞膜上的聚合，抑制MAC的形成。
补体受体存在于多种免疫细胞表面，能够识别和结合补体的活性片段，介导多种免疫反应。
- CR1 (CD35): 主要存在于红细胞、巨噬细胞和中性粒细胞表面，与C3b和C4b具有高亲和力，介导免疫黏着和调理作用。
- CR2 (CD21): 主要表达于B细胞表面，结合C3dg、C3d和iC3b，增强B细胞的活化和抗体产生。
- CR2是EBV病毒的受体
- CR3: 由巨噬细胞、中性粒细胞、Tc细胞、B细胞和NK细胞表达，结合iC3b，介导调理作用。
- CR4/CR5:
- CR4结合iC3b和C3dg，表达类似于CR3。
- CR5是C3dg和C3d的受体，与免疫复合物的清除有关。